当相分离成为癌症治疗靶点：朱继东团队通过靶向抑制相分离，开发癌症治疗新策略:宅相

作者：生物世界

撰文丨王聪

师父微信:  sanqingge8

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编辑丨王多鱼

排版丨水成文

前列腺癌（Prostate Cancer，PCa）是全球男性最常见的癌症之一，据世界卫生组织（WHO）最新数据，前列腺癌在男性中的发病率仅次于肺癌宅相。雄激素受体（AR）信号通路是前列腺癌发生发展中的关键因素。

对于早期、低级别的前列腺癌，可以通过手术或放疗等方法成功治疗宅相。而对于已扩散的前列腺癌，标准疗法是结合靶向拮抗AR信号通路的雄激素剥夺疗法（ADT）。可大多数患者在经历短期缓解后会出现耐药性并复发为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。CRPC预后差，致死率高，因此，研究CRPC的耐药机制并开发针对性治疗策略对于晚期前列腺癌的治疗至关重要。

液-液相分离（LLPS）被认为是调节包括转录控制在内的生物过程的一种基本机制，转录因子的内在无需区域（IDRs）可以形成动态的相分离凝聚体，从而集中转录、促进基因表达，以响应环境刺激宅相。异常的液-液相分离与包括癌症、代谢性疾病、神经退行性疾病等多种人类疾病发生发展密切相关，可液-液相分离与耐药性之间的联系尚未得到充分探索。

2022年10月13日，中科院上海有机化学研究所朱光亚、上海奕拓医药科技朱继东等在 Nature Chemical Biology 期刊发表了题为： Targeting androgen receptor phase separation to overcome antiandrogen resistance 的研究论文 【1】 宅相。

该研究证明了液-液相分离（LLPS）是一种新的耐药机制，雄激素受体 （AR） 的液-液相分离在前列腺癌的抗雄激素耐药机制中发挥关键作用宅相。该研究还开发了靶向雄激素受体（AR）的液-液相分离抑制剂，能够抑制雄激素受体的转录活性，并能有效抑制表达耐药突变雄激素受体的前列腺癌细胞在体内的肿瘤生长。

这些结果表明， 通过药物靶向蛋白质的液-液相分离可能是开发治疗人类顽固疾病的一种有效途径宅相。

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先前的研究表明，液-液相分离（LLPS）可能在调节雄激素受体（AR）的稳定性和转录活性方面发挥作用，可雄激素受体的液-液相分离行为和凝聚体相关耐药机制仍有待探索宅相。

相分离让人们对疾病失调状态的基本原理有了新的认知，蛋白质的液-液相分离近年来引起药物研发领域的强烈关注，为药物开发，尤其是“不可靶向” 靶点的药物开发提供了全新的视角和策略宅相。

在这项最新研究中，研究团队发现，雄激素二氢睾丸酮（DHT）可以诱导雄激素受体（AR）进入细胞核发生液-液相分离，并形成凝聚体作为活跃的转录工厂宅相。雄激素受体（AR）的液-液相分离与雄激素受体的转录活性和抗雄激素敏感性直接相关。

雄激素受体拮抗剂恩杂鲁胺可以消除野生型雄激素受体通过液-液相分离形成凝聚体，可不能消除耐药突变的雄激素受体（AR F877L/T878A）形成凝聚体宅相。值得注意的是，在没有雄激素刺激的情况下，雄激素受体拮抗剂恩杂鲁胺反而可以促进耐药突变的雄激素受体（AR F877L/T878A）发生液-液相分离，从而增强雄激素受体信号通路。也就是说，对于耐药突变雄激素受体（AR F877L/T878A），拮抗剂恩杂鲁胺反而变成了激活剂。

接下来，研究团队进一步开发了一种基于液-液相分离的表型筛选方法，并筛选到了一种小分子化合物——ET516，可作为潜在的雄激素受体-液-液相分离抑制剂，可有效抑制野生型和耐药突变的雄激素受体的液-液相分离的形成宅相。该抑制剂直接结合雄激素受体的NTD结构域，抑制雄激素受体的转录活性，并能有效抑制表达耐药突变雄激素受体的前列腺癌细胞在体内的肿瘤生长。

总的来说， 这项研究证明了液-液相分离 （LLPS） 是一种新的耐药机制，表明通过药物靶向蛋白质的液-液相分离可能是治疗人类顽固疾病的一种有效途径宅相。

朱继东 博士

朱继东 博士于2018年联合创立了奕拓医药 （Etern Biopharma） ，聚焦于传统意义上“不可靶向”的药物靶点，通过建立蛋白质 液-液相分离 （LLPS） 技术平台，靶向蛋白动态结构变化和无序结构域，开发first-in-class抗肿瘤小分子药物宅相。

目前，奕拓医药已搭建了多条创新产品研发管线，其自主研发的SHP2变构抑制剂ET0038已获得美国FDA新药临床试验许可，以及中国国家药品监督管理局 （NMPA） 的临床试验许可宅相。

近年来，朱继东团队发表了蛋白质液-液相分离领域发表了多项重要研究成果， 2020年10月， 朱继东 、 刘聪 、 朱光亚 等人在 Cell 发表论文 【2】 ，发现非受体酪氨酸磷酸酶SHP2在人类发育性疾病 （如努南综合症和豹皮综合症） 中的基因突变导致SHP2蛋白的异常液液相分离，并将野生型SHP2蛋白招募至相分离体系中，激活SHP2的磷酸酶活性和下游的MAPK信号通路宅相。该研究解答了努南综合症和豹皮综合症中不同类别的SHP2突变导致相似临床表型的分子机制，并为小分子药物开发与SHP2突变相关的人类疾病的治疗提供了新的策略。

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